вести

Кахексијата е системска болест која се карактеризира со губење на тежина, атрофија на мускулите и масното ткиво и системско воспаление. Кахексијата е една од главните компликации и причини за смрт кај пациенти со рак. Се проценува дека инциденцата на кахексија кај пациенти со рак може да достигне 25% до 70%, а околу 9 милиони луѓе ширум светот страдаат од кахексија секоја година, од кои се очекува 80% да умрат во рок од една година од дијагнозата. Покрај тоа, кахексијата значително влијае на квалитетот на животот на пациентите (КЖ) и ја влошува токсичноста поврзана со третманот.

Ефикасната интервенција на кахексијата е од големо значење за подобрување на квалитетот на животот и прогнозата кај пациентите со рак. Сепак, и покрај одреден напредок во проучувањето на патофизиолошките механизми на кахексијата, многу лекови развиени врз основа на можни механизми се само делумно ефикасни или неефикасни. Во моментов не постои ефикасен третман одобрен од страна на Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA).

Кахексијата (синдром на губење на тежина) е многу честа кај пациенти со многу видови на рак, што често резултира со губење на тежина, губење на мускулната маса, намален квалитет на живот, нарушена функција и скратено преживување. Според меѓународно договорените стандарди, овој мултифакторијален синдром се дефинира како индекс на телесна маса (ИТМ, тежина [кг] поделена со висина [м] на квадрат) помал од 20 или, кај пациенти со саркопенија, губење на тежина повеќе од 5% за шест месеци или губење на тежина повеќе од 2%. Во моментов, во Соединетите Американски Држави и Европа не се одобрени лекови специјално за третман на кахексија кај рак, што резултира со ограничени опции за третман.
Неодамнешните упатства што препорачуваат ниски дози на оланзапин за подобрување на апетитот и тежината кај пациенти со напреднат рак се во голема мера засновани на резултатите од студија во еден центар. Покрај ова, краткорочната употреба на аналози на прогестерон или глукокортикоиди може да даде ограничени придобивки, но постои ризик од несакани ефекти (како што е употребата на прогестерон поврзана со тромбоемболиски настани). Клиничките испитувања на други лекови не успеаја да покажат ефикасност доволна за да добијат регулаторно одобрување. Иако анаморинот (орална верзија на пептиди што ослободуваат хормон за раст) е одобрен во Јапонија за третман на кахексија од рак, лекот само го зголемил составот на телото до одреден степен, не ја подобрил силата на стисок и на крајот не бил одобрен од страна на Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA). Постои итна потреба од безбедни, ефикасни и целни третмани за кахексија од рак.
Факторот на диференцијација на раст 15 (GDF-15) е цитокин предизвикан од стрес кој се врзува за алфа-сличниот протеин на рецепторот на семејството на невротрофни фактори добиен од глија (GFRAL) во задниот дел на мозокот. Патеката GDF-15-GFRAL е идентификувана како главен регулатор на анорексијата и регулацијата на тежината и игра улога во патогенезата на кахексија. Кај животинските модели, GDF-15 може да предизвика кахексија, а инхибицијата на GDF-15 може да го ублажи овој симптом. Покрај тоа, покачените нивоа на GDF-15 кај пациенти со рак се поврзани со намалена телесна тежина и маса на скелетните мускули, намалена сила и скратено преживување, што ја нагласува вредноста на GDF-15 како потенцијална терапевтска цел.
Понсегромаб (PF-06946860) е високо селективно хуманизирано моноклонално антитело способно да се врзе за циркулирачкиот GDF-15, со што ја инхибира неговата интеракција со GFRAL рецепторот. Во мало отворено испитување од фаза 1b, 10 пациенти со кахексија на рак и покачени нивоа на GDF-15 во циркулацијата беа третирани со понсегромаб и покажаа подобрувања во тежината, апетитот и физичката активност, додека нивоата на GDF-15 во серумот беа инхибирани, а несаканите ефекти беа ниски. Врз основа на ова, спроведовме клиничко испитување од фаза 2 за да ја процениме безбедноста и ефикасноста на понсегромаб кај пациенти со кахексија на рак со покачени нивоа на GDF-15 во циркулацијата, во споредба со плацебо, за да ја тестираме хипотезата дека GDF-15 е примарна патогенеза на болеста.
Студијата вклучуваше возрасни пациенти со кахексија поврзана со рак (неситноклеточен рак на белите дробови, рак на панкреас или колоректален карцином) со серумско ниво на GDF-15 од најмалку 1500 pg/ml, резултат на статус на фитнес според Eastern Tumor Consortium (ECOG) од ≤3 и очекуван животен век од најмалку 4 месеци.
Запишаните пациенти беа случајно распределени да примаат 3 дози понсегромаб 100 mg, 200 mg или 400 mg, или плацебо, субкутано на секои 4 недели во сооднос 1:1:1. Примарната крајна точка беше промена на телесната тежина во однос на почетната вредност на 12 недели. Клучната секундарна крајна точка беше промената од почетната вредност во подскалата за анорексија кахексија (FAACT-ACS), проценка на терапевтската функција за анорексија кахексија. Други секундарни крајни точки вклучуваа резултати од дневникот за симптоми на кахексија поврзана со рак, почетни промени во физичката активност и крајни точки на одење мерени со употреба на носиви дигитални здравствени уреди. Минималните барања за време на носење се однапред наведени. Проценката на безбедноста вклучуваше број на несакани настани за време на третманот, резултати од лабораториски тестови, витални знаци и електрокардиограми. Експлораторните крајни точки вклучуваа почетни промени во индексот на лумбалните скелетни мускули (површина на скелетни мускули поделена со квадрат на висина) поврзани со системски скелетни мускули.

Вкупно 187 пациенти беа случајно распределени да примаат понсегромаб 100 mg (46 пациенти), 200 mg (46 пациенти), 400 mg (50 пациенти) или плацебо (45 пациенти). Седумдесет и четири (40 проценти) имале неситноклеточен карцином на белите дробови, 59 (32 проценти) имале карцином на панкреас и 54 (29 проценти) имале колоректален карцином.
Разликите помеѓу групите од 100 mg, 200 mg и 400 mg и плацебо беа 1,22 kg, 1,92 kg и 2,81 kg, соодветно.

На сликата е прикажана примарната крајна точка (промена на телесната тежина од почетната вредност до 12 недели) за пациенти со кахексија од рак во групите понсегромаб и плацебо. По прилагодувањето за конкурентскиот ризик од смрт и други истовремени настани, како што е прекин на третманот, примарната крајна точка е анализирана со стратифициран Emax модел користејќи резултати од 12-та недела од Баесова лонгитудинална анализа на зглобовите (лево). Примарните крајни точки се анализирани и на сличен начин, користејќи проценети цели за вистински третман, каде што набљудувањата по сите истовремени настани се скратени (десна слика). Интервали на доверба (наведени во статијата)

Ефектот на 400 mg понсегромаб врз телесната тежина беше конзистентен кај главните претходно дефинирани подгрупи, вклучувајќи го типот на рак, квартилот на нивото на GDF-15 во серумот, изложеноста на хемотерапија базирана на платина, индексот на телесна маса и основното системско воспаление. Промената на тежината беше конзистентна со инхибицијата на GDF-15 на 12 недели.

Изборот на клучните подгрупи се базираше на пост-хок Баесова лонгитудинална анализа на зглобовите, која беше спроведена по прилагодување за конкурентскиот ризик од смрт врз основа на проценетата цел на стратегијата за третман. Интервалите на доверба не треба да се користат како замена за тестирање на хипотези без повеќекратни прилагодувања. БМИ претставува индекс на телесна маса, CRP претставува C-реактивен протеин, а GDF-15 претставува фактор на диференцијација на раст 15.
На почетокот, поголем дел од пациентите во групата со понсегромаб од 200 мг не пријавиле намалување на апетитот; во споредба со плацебо, пациентите во групите со понсегромаб од 100 мг и 400 мг пријавиле подобрување на апетитот од почетокот на 12-тата недела, со зголемување на FAACT-ACS резултатите од 4,12 и 4,5077, соодветно. Немаше значајна разлика во FAACT-ACS резултатите помеѓу групата со 200 мг и плацебо групата.
Поради однапред одредени барања за време на носење и проблеми со уредот, 59 и 68 пациенти, соодветно, дадоа податоци за промените во физичката активност и крајните точки на одење во однос на почетната вредност. Кај овие пациенти, во споредба со плацебо групата, пациентите во групата од 400 mg имаа зголемување на вкупната активност на 12 недели, со зголемување од 72 минути физичка активност без седење дневно. Покрај тоа, групата од 400 mg имаше и зголемување на индексот на лумбалните скелетни мускули на 12-та недела.
Инциденцата на несакани ефекти била 70% во групата со понсегромаб, во споредба со 80% во плацебо групата, и се појавила кај 90% од пациентите кои истовремено примале системска антиканцерогена терапија. Инциденцата на гадење и повраќање била помала во групата со понсегромаб.