вести

Одговор на лекот со еозинофилија и системски симптоми (DRESS), познат и како синдром на преосетливост предизвикан од лек, е тешка кожна несакана реакција посредувана од Т-клетки, која се карактеризира со осип, треска, зафаќање на внатрешните органи и системски симптоми по продолжена употреба на одредени лекови.
DRESS се јавува кај приближно 1 од 1.000 до 1 од 10.000 пациенти кои примаат лекови, во зависност од видот на индуцирачкиот лек. Поголемиот дел од случаите на DRESS се предизвикани од пет лекови, во опаѓачки редослед на инциденца: алопуринол, ванкомицин, ламотригин, карбамазепин и триметопридин-сулфаметоксазол. Иако DRESS е релативно редок, тој е причина за до 23% од кожните реакции на лекови кај хоспитализирани пациенти. Продромалните симптоми на DRESS (реакција на лекот со еозинофилија и системски симптоми) вклучуваат треска, општа малаксаност, болно грло, тешкотии при голтање, чешање, печење на кожата или комбинација од горенаведените. По оваа фаза, пациентите често развиваат осип сличен на мали сипаници кој започнува на торзото и лицето и постепено се шири, на крајот покривајќи повеќе од 50% од кожата на телото. Едемот на лицето е една од карактеристичните одлики на DRESS и може да се влоши или да доведе до нова косова набора на ушниот лобус, што помага да се разликува DRESS од некомплициран осип сличен на мали сипаници.

Пациентите со DRESS може да се појават со различни лезии, вклучувајќи уртикарија, егзема, лихеноидни промени, ексфолијативен дерматитис, еритем, лезии во облик на мета, пурпура, плускавци, пустули или комбинација од овие. Кај истиот пациент може да бидат присутни повеќекратни кожни лезии во исто време или да се менуваат како што напредува болеста. Кај пациенти со потемна кожа, раниот еритем може да не биде забележлив, па затоа треба внимателно да се испита под добри услови на осветлување. Пустулите се чести на лицето, вратот и градите.

Во проспективна, валидирана студија на Европскиот регистар на сериозни кожни несакани реакции (RegiSCAR), 56% од пациентите со DRESS развиле блага мукозна инфламација и ерозија, при што 15% од пациентите имале мукозна инфламација која вклучувала повеќе места, најчесто орофаринксот. Во студијата RegiSCAR, поголемиот дел од пациентите со DRESS имале системско зголемување на лимфните јазли, а кај некои пациенти, зголемувањето на лимфните јазли дури и претходи на кожните симптоми. Осипот обично трае повеќе од две недели и има подолг период на закрепнување, кога површинската десквамација е главната карактеристика. Покрај тоа, иако исклучително ретко, има мал број пациенти со DRESS кои може да не бидат придружени со осип или еозинофилија.

Системските лезии на DRESS обично ги зафаќаат крвниот, црниот дроб, бубрезите, белите дробови и срцевиот систем, но речиси секој органски систем (вклучувајќи го ендокриниот, гастроинтестиналниот, невролошкиот, очниот и ревматскиот систем) може да биде зафатен. Во студијата RegiSCAR, 36 проценти од пациентите имале зафатен барем еден екстракутен орган, а 56 проценти имале зафатени два или повеќе органи. Атипичната лимфоцитоза е најчестата и најрана хематолошка абнормалност, додека еозинофилијата обично се јавува во подоцнежните фази на болеста и може да перзистира.
По кожата, црниот дроб е најчесто засегнатиот цврст орган. Зголемени нивоа на ензими на црниот дроб може да се појават пред да се појави осипот, обично во поблаг степен, но повремено може да достигнат до 10 пати над горната граница на нормалата. Најчестиот вид на оштетување на црниот дроб е холестаза, проследено со мешана холестаза и хепатоцелуларно оштетување. Во ретки случаи, акутната црнодробна инсуфициенција може да биде доволно тешка за да бара трансплантација на црн дроб. Во случаи на DRESS со дисфункција на црниот дроб, најчестата патогена класа на лекови се антибиотиците. Систематски преглед анализирал 71 пациент (67 возрасни и 4 деца) со бубрежни последици поврзани со DRES. Иако повеќето пациенти имаат истовремено оштетување на црниот дроб, 1 од 5 пациенти се јавува само со изолирана зафатеност на бубрезите. Антибиотиците беа најчестите лекови поврзани со оштетување на бубрезите кај пациенти со DRESS, при што ванкомицинот предизвика 13 проценти од оштетувањето на бубрезите, проследено со алопуринол и антиконвулзиви. Акутното бубрежно оштетување се карактеризираше со зголемено ниво на серумски креатинин или намалена стапка на гломеруларна филтрација, а некои случаи беа придружени со протеинурија, олигурија, хематурија или сите три. Покрај тоа, може да има само изолирана хематурија или протеинурија, или дури и да нема урина. 30% од засегнатите пациенти (21/71) примиле терапија за замена на бубрегот, и додека многу пациенти ја вратиле функцијата на бубрезите, не беше јасно дали има долгорочни последици. Зафаќање на белите дробови, карактеризирано со отежнато дишење, сува кашлица или и двете, беше пријавено кај 32% од пациентите со DRESS. Најчестите белодробни абнормалности при снимањето вклучуваа интерстицијална инфилтрација, синдром на акутен респираторен дистрес и плеврален излив. Компликациите вклучуваат акутна интерстицијална пневмонија, лимфоцитна интерстицијална пневмонија и плеврит. Бидејќи пулмоналниот DRESS често се погрешно дијагностицира како пневмонија, дијагнозата бара висок степен на будност. Речиси сите случаи со зафаќање на белите дробови се придружени со друга дисфункција на цврсти органи. Во друг систематски преглед, до 21% од пациентите со DRESS имале миокардитис. Миокардитисот може да се одложи со месеци откако другите симптоми на DRESS ќе се намалат или дури ќе продолжат. Видовите се движат од акутен еозинофилен миокардитис (ремисија со краткотраен имуносупресивен третман) до акутен некротизирачки еозинофилен миокардитис (морталитет од повеќе од 50% и средно преживување од само 3 до 4 дена). Пациентите со миокардитис често се јавуваат со диспнеа, болка во градите, тахикардија и хипотензија, придружени со покачени нивоа на миокардни ензими, промени на електрокардиограмот и ехокардиографски абнормалности (како што се перикардијален излив, систолна дисфункција, хипертрофија на вентрикуларниот септум и бивентрикуларна инсуфициенција). Срцевата магнетна резонанца може да открие ендометријални лезии, но за дефинитивна дијагноза обично е потребна ендометријална биопсија. Вклученоста на белите дробови и миокардот е поретка кај DRESS, а миноциклинот е еден од најчестите индуцирачки агенси.

Европскиот систем за бодување RegiSCAR е валидиран и е широко користен за дијагноза на DRESS (Табела 2). Системот за бодување се базира на седум карактеристики: основна телесна температура над 38,5°C; зголемени лимфни јазли на најмалку две локации; еозинофилија; атипична лимфоцитоза; осип (кој покрива повеќе од 50% од површината на телото, карактеристични морфолошки манифестации или хистолошки наоди во согласност со преосетливост на лекови); зафаќање на екстракутани органи; и продолжена ремисија (повеќе од 15 дена).
Резултатот се движи од -4 до 9, а дијагностичката сигурност може да се подели на четири нивоа: резултат под 2 означува дека нема болест, од 2 до 3 означува веројатна болест, од 4 до 5 означува многу веројатна болест и повеќе од 5 означува дијагноза на DRESS. Резултатот на RegiSCAR е особено корисен за ретроспективна валидација на можни случаи бидејќи пациентите можеби не ги исполниле целосно сите дијагностички критериуми рано во болеста или не добиле целосна проценка поврзана со резултатот.

DRESS треба да се разликува од други сериозни несакани реакции на кожата, вклучувајќи SJS и сродни нарушувања, токсична епидермална некролиза (TEN) и акутно генерализирано ексфолијативно импетиго (AGEP) (Слика 1Б). Инкубациониот период за DRESS е обично подолг отколку за други сериозни несакани реакции на кожата. SJS и TEN се развиваат брзо и обично се решаваат сами од себе во рок од 3 до 4 недели, додека симптомите на DRESS имаат тенденција да бидат поупорни. Иако мукозната зафатеност кај пациентите со DRESS можеби ќе треба да се разликува од SJS или TEN, лезиите на оралната мукоза кај DRESS се обично благи и помалку крварат. Изразениот едем на кожата карактеристичен за DRESS може да доведе до кататонични секундарни плускавци и ерозија, додека SJS и TEN се карактеризираат со целослојна епидермална ексфолијација со странична напнатост, честопати покажувајќи позитивен знак на Николски. Спротивно на тоа, AGEP обично се појавува неколку часа до неколку дена по изложеноста на лекот и брзо се решава во рок од 1 до 2 недели. Осипот на AGEP е закривен и составен од генерализирани пустули кои не се ограничени на фоликулите на косата, што е донекаде различно од карактеристиките на DRESS.
Една проспективна студија покажа дека 6,8% од пациентите со DRESS имале карактеристики и на SJS, TEN или AGEP, од кои за 2,5% се сметало дека имаат преклопувачки тешки несакани реакции на кожата. Употребата на критериумите за валидација на RegiSCAR помага прецизно да се идентификуваат овие состојби.
Покрај тоа, вообичаените осипи од лекови слични на мали сипаници обично се појавуваат во рок од 1 до 2 недели по изложеноста на лекот (повторната изложеност е побрза), но за разлика од DRESS, овие осипи обично не се придружени со покачени трансаминази, зголемена еозинофилија или продолжено време на закрепнување од симптомите. DRESS исто така треба да се разликува од други области на болеста, вклучувајќи хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, васкуларен имунобластен Т-клеточен лимфом и акутна болест на калем против домаќин.

Не е развиен експертски консензус или упатства за DRESS третманот; Постоечките препораки за третман се базираат на податоци од набљудувања и експертско мислење. Исто така, недостасуваат компаративни студии за насочување на третманот, па затоа пристапите кон третманот не се униформни.
Јасен третман со лекови што предизвикуваат болест
Првиот и најкритичен чекор во DRESS е да се идентификува и прекине лекот што најверојатно предизвикува. Развивањето детални картони за лекови за пациентите може да помогне во овој процес. Со картоните за лекови, клиницистите можат систематски да ги документираат сите можни лекови што предизвикуваат болести и да ја анализираат временската врска помеѓу изложеноста на лекови и осипот, еозинофилијата и зафатеноста на органите. Користејќи ги овие информации, лекарите можат да го проверат лекот што најверојатно ќе предизвика DRESS и навреме да престанат да го користат тој лек. Покрај тоа, клиницистите можат да се повикаат и на алгоритмите што се користат за да се утврди каузалноста на лековите за други сериозни несакани реакции на кожата.

Лекови - глукокортикоиди
Системските глукокортикоиди се примарно средство за индуцирање ремисија на DRESS и лекување на рецидив. Иако конвенционалната почетна доза е 0,5 до 1 mg/d/kg на ден (мерено во преднизонски еквивалент), недостасуваат клинички испитувања кои ја оценуваат ефикасноста на кортикостероидите за DRESS, како и студии за различни дози и режими на лекување. Дозата на глукокортикоиди не треба произволно да се намалува сè додека не се забележат јасни клинички подобрувања, како што се намалување на осипот, еозинофилна пенија и враќање на функцијата на органите. За да се намали ризикот од рецидив, се препорачува постепено намалување на дозата на глукокортикоиди во текот на 6 до 12 недели. Ако стандардната доза не делува, тогаш може да се разгледа „шок“ терапија со глукокортикоиди, 250 mg дневно (или еквивалент) во тек на 3 дена, проследено со постепено намалување.
За пациенти со благ DRESS синдром, високо ефикасните локални кортикостероиди може да бидат ефикасна опција за третман. На пример, Ухара и сор. објавија дека 10 пациенти со DRESS успешно се опоравиле без системски глукокортикоиди. Сепак, бидејќи не е јасно кои пациенти можат безбедно да избегнат системски третман, широката употреба на локални терапии не се препорачува како алтернатива.

Избегнувајте терапија со глукокортикоид и целна терапија
За пациенти со DRESS, особено оние со висок ризик од компликации (како што се инфекции) од употребата на високи дози на кортикостероиди, може да се земат предвид терапии за избегнување на кортикостероиди. Иако има извештаи дека интравенозниот имуноглобулин (IVIG) може да биде ефикасен во некои случаи, една отворена студија покажа дека терапијата има висок ризик од несакани ефекти, особено тромбоемболизам, што доведе до тоа многу пациенти на крајот да се префрлат на системска терапија со глукокортикоид. Потенцијалната ефикасност на IVIG може да биде поврзана со неговиот ефект на клиренс на антитела, што помага да се инхибира вирусната инфекција или реактивацијата на вирусот. Сепак, поради големите дози на IVIG, може да не биде соодветен за пациенти со конгестивна срцева слабост, бубрежна слабост или црнодробна слабост.
Други опции за третман вклучуваат микофенолат, циклоспорин и циклофосфамид. Со инхибирање на активацијата на Т-клетките, циклоспоринот ја блокира генската транскрипција на цитокините како што е интерлеукин-5, со што се намалува еозинофилното регрутирање и специфичната активација на Т-клетките за лекот. Студија во која учествувале пет пациенти третирани со циклоспорин и 21 пациент третирани со системски глукокортикоиди покажала дека употребата на циклоспорин е поврзана со пониски стапки на прогресија на болеста, подобрени клинички и лабораториски мерења и пократок престој во болница. Сепак, циклоспоринот во моментов не се смета за третман од прва линија за DRESS. Азатиопринот и микофенолатот главно се користат за терапија на одржување, а не за индуктивна терапија.
Моноклонални антитела се користат за лекување на DRESS. Тие вклучуваат меполизумаб, рализумаб и беназумаб кои го блокираат интерлеукин-5 и неговата рецепторска оска, инхибитори на Janus киназа (како што е тофацитиниб) и анти-CD20 моноклонални антитела (како што е ритуксимаб). Меѓу овие терапии, лековите против интерлеукин-5 се сметаат за подостапна, поефикасна и побезбедна индукциона терапија. Механизмот на ефикасност може да биде поврзан со раното покачување на нивоата на интерлеукин-5 во DRESS, што обично е предизвикано од Т-клетки специфични за лекот. Интерлеукин-5 е главен регулатор на еозинофилите и е одговорен за нивниот раст, диференцијација, регрутирање, активирање и преживување. Лековите против интерлеукин-5 најчесто се користат за лекување на пациенти кои сè уште имаат еозинофилија или органска дисфункција по употребата на системски глукокортикоиди.

Времетраење на третманот
Третманот на DRESS треба да биде високо персонализиран и динамички прилагоден според прогресијата на болеста и одговорот на третманот. Пациентите со DRESS обично бараат хоспитализација, а околу една четвртина од овие случаи бараат управување со интензивна нега. За време на хоспитализацијата, симптомите на пациентот се оценуваат секојдневно, се врши сеопфатен физички преглед и редовно се следат лабораториските индикатори за да се процени зафатеноста на органите и промените во еозинофилите.
По отпуштањето од болница, сè уште е потребна неделна контролна евалуација за да се следат промените во состојбата и навремено да се прилагоди планот за лекување. Релапсот може да се појави спонтано за време на намалувањето на дозата на глукокортикоид или по ремисија и може да се манифестира како еден симптом или локална лезија на органи, па затоа пациентите треба да бидат следени долгорочно и сеопфатно.