вести

Неситноклеточниот карцином на белите дробови (NSCLC) сочинува околу 80%-85% од вкупниот број на карциноми на белите дробови, а хируршката ресекција е најефикасното средство за радикален третман на раниот NSCLC. Сепак, со само 15% намалување на рецидивите и 5% подобрување на 5-годишното преживување по периоперативната хемотерапија, постои огромна незадоволена клиничка потреба.

Периоперативната имунотерапија за NSCLC е ново истражувачко жариште во последниве години, а резултатите од голем број рандомизирани контролирани испитувања од фаза 3 ја воспоставија важната позиција на периоперативната имунотерапија.

Имунотерапијата за пациенти со операбилен неситноклеточен карцином на белите дробови (NSCLC) во рана фаза постигна значителен напредок во последниве години, а оваа стратегија на лекување не само што го продолжува преживувањето на пациентите, туку и го подобрува квалитетот на животот, обезбедувајќи ефикасен додаток на традиционалната хирургија.

Во зависност од тоа кога се администрира имунотерапијата, постојат три главни модели на имунотерапија во третманот на операбилен NSCLC во рана фаза:

1. Само неоадјувантна имунотерапија: Имунотерапијата се изведува пред операција за да се намали големината на туморот и да се намали ризикот од рецидив. Студијата CheckMate 816 [1] покажа дека имунотерапијата во комбинација со хемотерапија значително го подобри преживувањето без настан (EFS) во неоадјувантната фаза во споредба со само хемотерапијата. Покрај тоа, неоадјувантната имунотерапија може да ја намали стапката на рецидив, а воедно да ја подобри стапката на патолошки комплетен одговор (pCR) кај пациентите, со што се намалува веројатноста за постоперативна рецидив.
2. Периоперативна имунотерапија (неоадјувантна + адјувантна): Во овој режим, имунотерапијата се администрира пред и по операцијата за да се максимизира нејзиниот антитуморски ефект и дополнително да се отстранат минималните преостанати лезии по операцијата. Основната цел на овој модел на третман е да се подобри долгорочното преживување и стапките на излекување кај пациентите со тумор со комбинирање на имунотерапија во неоадјувантната (предоперативна) и адјувантната (постоперативна) фаза. Keykeynote 671 е претставник на овој модел [2]. Како единствена рандомизирана контролирана студија (RCT) со позитивни крајни точки на EFS и OS, таа ја оцени ефикасноста на пализумаб во комбинација со хемотерапија кај пациенти со NSCLC во периоперативно ресектабилен стадиум Ⅱ, ⅢA и ⅢB (N2). Во споредба со само хемотерапија, пембролизумаб во комбинација со хемотерапија го продолжи средниот EFS за 2,5 години и го намали ризикот од прогресија на болеста, рецидив или смрт за 41%; KEYNOTE-671 беше исто така првата студија за имунотерапија што покажа корист од вкупното преживување (OS) кај ресектабилен NSCLC, со намалување од 28% на ризикот од смрт (HR, 0,72), пресвртница во неоадјувантната и адјувантната имунотерапија за операбилен NSCLC во рана фаза.

3. Само адјувантна имунотерапија: Во овој режим, пациентите не примале третман со лекови пред операцијата, а имунолошки лекови биле користени по операцијата за да се спречи повторување на резидуални тумори, што е погодно за пациенти со висок ризик од повторување. Студијата IMpower010 ја оценила ефикасноста на постоперативниот адјувантен атилизумаб наспроти оптималната поддржувачка терапија кај пациенти со целосно ресециран NSCLC во стадиум IB до IIIA (AJCC 7-мо издание) [3]. Резултатите покажале дека дополнителната терапија со атилизумаб значително го продолжила преживувањето без болест (DFS) кај PD-L1 позитивни пациенти во стадиум ⅱ до ⅢA. Дополнително, студијата KEYNOTE-091/PEARLS го оценила ефектот на пембролизумаб како дополнителна терапија кај целосно ресецирани пациенти со NSCLC во стадиум IB до IIIA [4]. Паболизумаб бил значително продолжен во вкупната популација (HR, 0,76), со медијан DFS од 53,6 месеци во групата со паболизумаб и 42 месеци во групата со плацебо. Во подгрупата на пациенти со PD-L1 пропорционален резултат на тумор (TPS) ≥50%, иако DFS беше продолжен во групата со паболизумаб, разликата помеѓу двете групи не беше статистички значајна поради релативно малата големина на примерокот и беше потребно подолго следење за да се потврди.

Според тоа дали имунотерапијата е комбинирана со други лекови или терапевтски мерки и начинот на комбинирање, програмата на неоадјувантна имунотерапија и адјувантна имунотерапија може да се подели на следниве три главни начини:

1. Еднократна имунотерапија: Овој тип на терапија вклучува студии како што се LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] и ANVIL [7], карактеризирани со употреба на еднократни имунотерапевтски лекови како (нова) адјувантна терапија.
2. Комбинација на имунотерапија и хемотерапија: Ваквите студии вклучуваат KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] и IMpower030 [12]. Овие студии ги испитуваа ефектите од комбинирање на имунотерапија и хемотерапија во периоперативниот период.
3. Комбинација на имунотерапија со други начини на лекување: (1) Комбинација со други имунолекови: На пример, цитотоксичниот антиген 4 поврзан со Т лимфоцити (CTLA-4) беше комбиниран во NEOSTAR тестот [13], антителото 3 на генот за активирање на лимфоцити (LAG-3) беше комбинирано во NEO-Predict-Lung тестот [14], а Т-клеточниот имуноглобулин и ITIM структурите беа комбинирани во SKYSCRAPER 15 тестот. Студии како што е комбинацијата на антитела TIGIT [15] го подобрија антитуморскиот ефект преку комбинацијата на имуни лекови. (2) Во комбинација со радиотерапија: на пример, дувалиумаб во комбинација со стереотактична радиотерапија (SBRT) е дизајниран да го подобри терапевтскиот ефект на раниот NSCLC [16]; (3) Комбинација со антиангиогени лекови: На пример, студијата EAST ENERGY [17] го истражуваше синергистичкиот ефект на рамумаб во комбинација со имунотерапија. Истражувањето на повеќекратни начини на имунотерапија покажува дека механизмот на примена на имунотерапијата во периоперативниот период сè уште не е целосно разбран. Иако имунотерапијата сама по себе покажа позитивни резултати во периоперативниот третман, со комбинирање на хемотерапија, радиотерапија, антиангиогена терапија и други инхибитори на имунолошки контролни точки како што се CTLA-4, LAG-3 и TIGIT, истражувачите се надеваат дека дополнително ќе ја подобрат ефикасноста на имунотерапијата.

Сè уште нема заклучок за оптималниот начин на имунотерапија за операбилен NSCLC во рана фаза, особено дали периоперативната имунотерапија се споредува со само неоадјувантна имунотерапија и дали дополнителната адјувантна имунотерапија може да донесе значајни дополнителни ефекти, а сè уште нема директни компаративни резултати од студиите.
Форд и сор. користеле анализа на пондерирана склоност со истражувачка оценка за да го симулираат ефектот од рандомизирани контролирани испитувања и ги прилагодиле почетните демографски податоци и карактеристиките на болеста кај различните популации на студии за да го намалат збунувачкиот ефект на овие фактори, со што резултатите од CheckMate 816 [1] и CheckMate 77T [8] биле поспоредливи. Средното време на следење било 29,5 месеци (CheckMate 816) и 33,3 месеци (CheckMate 77T), соодветно, обезбедувајќи доволно време за следење за набљудување на EFS и други клучни мерки за ефикасност.
Во пондерираната анализа, HR на EFS беше 0,61 (95% CI, 0,39 до 0,97), што укажува на 39% помал ризик од рецидив или смрт во периоперативната група со комбинирана хемотерапија со набулиумаб (CheckMate 77T режим) во споредба со неоадјувантната група со комбинирана хемотерапија со набулиумаб (CheckMate 816). Периоперативната група со небулиузумаб плус хемотерапија покажа скромна корист кај сите пациенти во почетната фаза, а ефектот беше поизразен кај пациенти со помалку од 1% експресија на PD-L1 во туморот (49% намалување на ризикот од рецидив или смрт). Дополнително, за пациентите кои не успеаја да постигнат pCR, периоперативната група со комбинирана хемотерапија со набулиумаб покажа поголема корист од EFS (35% намалување на ризикот од рецидив или смрт) отколку неоадјувантната група со комбинирана хемотерапија со набулиумаб. Овие резултати сугерираат дека моделот на периоперативна имунотерапија е покорисен од моделот на неоадјувантна имунотерапија сам, особено кај пациенти со ниска експресија на PD-L1 и остатоци од тумор по почетниот третман.
Сепак, некои индиректни споредби (како што се мета-анализите) не покажаа значајна разлика во преживувањето помеѓу неоадјувантната имунотерапија и периоперативната имунотерапија [18]. Мета-анализа базирана на индивидуални податоци од пациенти покажа дека периоперативната имунотерапија и неоадјувантната имунотерапија имале слични резултати врз EFS и кај pCR и кај не-PCR подгрупи кај пациенти со операбилен NSCLC во рана фаза [19]. Покрај тоа, придонесот на фазата на адјувантна имунотерапија, особено откако пациентите ќе постигнат pCR, останува контроверзна точка во клиниката.
Неодамна, Советодавниот комитет за онколошки лекови при Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA) го дискутираше ова прашање, нагласувајќи дека специфичната улога на адјувантната имунотерапија е сè уште нејасна [20]. Беше дискутирано дека: (1) Тешко е да се разликуваат ефектите од секоја фаза од третманот: бидејќи периоперативната програма се состои од две фази, неоадјувантна и адјувантна, тешко е да се утврди индивидуалниот придонес на секоја фаза кон целокупниот ефект, што го отежнува утврдувањето која фаза е покритична или дали обете фази треба да се спроведуваат истовремено; (2) Можноста за прекумерен третман: ако имунотерапијата е вклучена во обете фази на третман, може да предизвика пациентите да примаат прекумерен третман и да го зголеми ризикот од несакани ефекти; (3) Зголемено оптоварување со третман: Дополнителниот третман во фазата на адјувантен третман може да доведе до поголемо оптоварување со третман за пациентите, особено ако постои неизвесност за неговиот придонес кон целокупната ефикасност. Како одговор на горенаведената дебата, за да се извлече јасен заклучок, потребни се поригорозно дизајнирани рандомизирани контролирани испитувања за понатамошна верификација во иднина.