вести

Терапијата со химерни антигенски рецептори (CAR) од Т-клетките стана важен третман за рекурентни или рефракторни хематолошки малигнитети. Во моментов, шест авто-CAR Т производи се одобрени за пазар во Соединетите Американски Држави, додека четири CAR-T производи се наведени во Кина. Покрај тоа, во развој се различни автологни и алогени CAR-T производи. Фармацевтските компании со овие производи од следната генерација работат на подобрување на ефикасноста и безбедноста на постојните терапии за хематолошки малигнитети, а воедно се насочени кон солидни тумори. CAR Т клетките се развиваат и за лекување на немалигни заболувања како што се автоимуните заболувања.

Цената на CAR T е висока (во моментов, цената на CAR T/CAR во Соединетите Американски Држави е помеѓу 370.000 и 530.000 американски долари, а најевтините CAR-T производи во Кина се 999.000 јуани/кар). Покрај тоа, високата инциденца на тешки токсични реакции (особено невротоксичен синдром поврзан со имуноефекторни клетки од 3/4 степен [ICANS] и синдром на ослободување на цитокини [CRS]) стана главна пречка за луѓето со ниски и средни приходи да добијат CAR T клеточна терапија.

Неодамна, Индискиот институт за технологија во Мумбаи и Меморијалната болница Тата во Мумбаи соработуваа за развој на нов хуманизиран CD19 CAR T производ (NexCAR19), чија ефикасност е слична на постојните производи, но е подобра побезбедност, а најважно е што цената е само една десетина од сличните производи во САД.

Како и четири од шесте CAR T терапии одобрени од Американската администрација за храна и лекови (FDA), NexCAR19 исто така го таргетира CD19. Сепак, кај комерцијално одобрените производи во Соединетите Американски Држави, фрагментот од антитело на крајот од CAR обично доаѓа од глувци, што ја ограничува неговата перзистентност бидејќи имунолошкиот систем го препознава како туѓ и на крајот го отстранува. NexCAR19 додава човечки протеин на крајот од антителото на глушецот.

Лабораториските студии покажаа дека антитуморската активност на „хуманизираните“ автомобили е споредлива со онаа на автомобилите добиени од глувци, но со пониски нивоа на индуцирано производство на цитокини. Како резултат на тоа, пациентите имаат намален ризик од развој на тежок CRS по примање на CAR T терапија, што значи дека безбедноста е подобрена.

За да ги намали трошоците, истражувачкиот тим на NexCAR19 го разви, тестираше и произведе производот целосно во Индија, каде што работната сила е поевтина отколку во земјите со високи приходи.
За да се воведе CAR во Т-клетките, истражувачите обично користат лентивируси, но лентивирусите се скапи. Во Соединетите Американски Држави, купувањето доволно лентивирусни вектори за испитување со 50 лица би можело да чини 800.000 долари. Научниците од компанијата за развој NexCAR19 сами го создадоа возилото за испорака на гени, драматично намалувајќи ги трошоците. Покрај тоа, индискиот истражувачки тим пронајде поевтин начин за масовно производство на инженерски клетки, избегнувајќи ја употребата на скапи автоматизирани машини. NexCAR19 моментално чини околу 48.000 долари по единица, или десетина од цената на неговиот американски еквивалент. Според раководителот на компанијата што го разви NexCAR19, се очекува цената на производот дополнително да се намали во иднина.

Конечно, подобрената безбедност на овој третман во споредба со другите производи одобрени од FDA значи дека повеќето пациенти не треба да се опоравуваат на единицата за интензивна нега по примањето на третманот, што дополнително ги намалува трошоците за пациентите.

Хасмук Џаин, медицински онколог во Меморијалниот центар Тата во Мумбај, објави комбинирана анализа на податоци од испитувањата од фаза 1 и фаза 2 на NexCAR19 на годишниот состанок на Американското здружение за хематологија (ASH) во 2023 година.
Студијата од Фаза 1 (n = 10) беше едноцентрична студија дизајнирана да ја тестира безбедноста на дози од 1×107 до 5×109 CAR Т клетки кај пациенти со релапсен/рефракторен дифузен голем Б-клеточен лимфом (r/r DLBCL), трансформирачки фоликуларен лимфом (tFL) и примарен медијастинален голем Б-клеточен лимфом (PMBCL). Студијата од Фаза 2 (n = 50) беше едноцентрична, мултицентрична студија во која беа вклучени пациенти на возраст од ≥15 години со r/r малигнитети на Б-клетките, вклучувајќи агресивни и окултни Б-клеточни лимфоми и акутна лимфобластна леукемија. На пациентите им беше даден NexCAR19 два дена по примањето на флударабин плус циклофосфамид. Целната доза беше ≥5×107/kg CAR Т клетки. Примарната крајна точка беше објективна стапка на одговор (ORR), а секундарните крајни точки вклучуваа времетраење на одговорот, несакани ефекти, преживување без прогресија (PFS) и вкупно преживување (OS).
Вкупно 47 пациенти биле третирани со NexCAR19, од кои 43 ја примиле целната доза. Вкупно 33/43 (78%) пациенти ја завршиле проценката по 28 дена по инфузијата. ORR била 70% (23/33), од кои 58% (19/33) постигнале целосен одговор (CR). Во кохортата со лимфом, ORR била 71% (17/24), а CR била 54% (13/24). Во кохортата со леукемија, стапката на CR била 66% (6/9, MRD-негативни во 5 случаи). Средното време на следење за пациентите што можеле да се евалуираат било 57 дена (од 21 до 453 дена). На 3-месечно и 12-месечно следење, сите девет пациенти и три четвртини од пациентите ја одржале ремисијата.
Немаше смртни случаи поврзани со третманот. Ниту еден од пациентите немаше никакво ниво на ICANS. 22/33 (66%) пациенти развија CRS (61% степен 1/2 и 6% степен 3/4). Имено, во кохортата со лимфом не беа присутни CRS над степен 3. Цитопенија од степен 3/4 беше присутна во сите случаи. Средното времетраење на неутропенијата беше 7 дена. На 28-миот ден, неутропенија од степен 3/4 беше забележана кај 11/33 пациенти (33%) и тромбоцитопенија од степен 3/4 беше забележана кај 7/33 пациенти (21%). Само 1 пациент (3%) имаше потреба од прием во единицата за интензивна нега, 2 пациенти (6%) имаа потреба од вазопресорска поддршка, 18 пациенти (55%) примија толумаб, со медијана од 1 (1-4) и 5 ​​пациенти (15%) примија глукокортикоиди. Средното времетраење на престојот беше 8 дена (7-19 дена).
Оваа сеопфатна анализа на податоците покажува дека NexCAR19 има добар профил на ефикасност и безбедност кај r/r малигнитети на Б-клетките. Нема ICANS, пократко траење на цитопенија и помала инциденца на CRS од степен 3/4, што го прави еден од најбезбедните производи за терапија со CD19 CAR Т-клетки. Лекот помага да се подобри леснотијата на користење на терапијата со CAR Т-клетки кај различни болести.
На ASH 2023, друг автор извести за користењето на медицински ресурси во фаза 1/2 испитувањето и трошоците поврзани со третманот со NexCAR19. Проценетите трошоци за производство на NexCAR19 кај 300 пациенти годишно во регионално дисперзиран модел на производство се приближно 15.000 долари по пациент. Во академска болница, просечната цена на клиничко управување (до последното следење) по пациент е околу 4.400 долари (околу 4.000 долари за лимфом и 5.565 долари за B-ALL). Само околу 14 проценти од овие трошоци се за престој во болница.