вести

Иако е релативно ретка, вкупната инциденца на лизозомско складирање е околу 1 на секои 5.000 живородени. Покрај тоа, од речиси 70-те познати нарушувања на лизозомското складирање, 70% влијаат на централниот нервен систем. Овие нарушувања на еден ген предизвикуваат лизозомска дисфункција, што резултира со метаболичка нестабилност, дисрегулација на целниот протеин на цицачите на рапамицин (mTOR, кој нормално го инхибира воспалението), нарушена автофагија и смрт на нервните клетки. Неколку терапии насочени кон основните патолошки механизми на болеста на лизозомско складирање се одобрени или се во фаза на развој, вклучувајќи терапија за замена на ензими, терапија за намалување на супстрат, молекуларна шаперонска терапија, генска терапија, уредување на гени и невропротективна терапија.

Ниман-Пиковата болест тип C е нарушување на лизозомскиот клеточен транспорт на холестерол предизвикано од биалелни мутации во NPC1 (95%) или NPC2 (5%). Симптомите на тип C на Ниман-Пиковата болест вклучуваат брз, фатален невролошки пад во детството, додека доцните јувенилни, јувенилни и возрасни форми вклучуваат спленомегалија, супрануклеарна парализа на погледот и церебеларна атаксија, дисартикулација и прогресивна деменција.

Во ова издание на списанието, Бремова-Ертл и сор. ги објавуваат резултатите од двојно слепа, плацебо-контролирана, вкрстена студија. Во студијата е користен потенцијален невропротективен агенс, аналогот на аминокиселина N-ацетил-L-леуцин (NALL), за лекување на Ниман-Пикова болест тип C. Тие регрутирале 60 симптоматски адолесцентни и возрасни пациенти, а резултатите покажале значително подобрување во вкупниот резултат (примарна крајна точка) на скалата за проценка и оценување на атаксија.

Клиничките испитувања на N-ацетил-DL-леуцин (Танганил), рацемична состојка на NALL и n-ацетил-D-леуцин, се чини дека во голема мера се водени од искуството: механизмот на дејство не е јасно разјаснет. N-ацетил-dl-леуцин е одобрен за третман на акутна вртоглавица од 1950-тите; Животинските модели сугерираат дека лекот делува со ребалансирање на прекумерната поларизација и деполаризацијата на медијалните вестибуларни неврони. Последователно, Струп и сор. ги објавија резултатите од краткорочна студија во која забележале подобрувања на симптомите кај 13 пациенти со дегенеративна церебеларна атаксија од различни етиологии, наоди што го разгореа интересот за повторно испитување на лекот.

Механизмот со кој n-ацетил-DL-леуцинот ја подобрува нервната функција сè уште не е јасен, но наодите кај два модели на глувци, едниот со Ниман-Пикова болест тип C, а другиот со нарушување на складирањето на GM2 ганглиозиди Варијанта О (Sandhoff болест), друга невродегенеративна лизозомална болест, го поттикнаа вниманието да се сврти кон NALL. Поточно, преживувањето на глувците Npc1-/- третирани со n-ацетил-DL-леуцин или NALL (L-енантиомери) се подобри, додека преживувањето на глувците третирани со n-ацетил-D-леуцин (D-енантиомери) не се подобри, што сугерира дека NALL е активната форма на лекот. Во слична студија за нарушувањето на складирањето на GM2 ганглиозиди варијанта О (Hexb-/-), n-ацетил-DL-леуцинот резултираше со скромно, но значајно продолжување на животниот век кај глувците.

За да го истражат механизмот на дејство на n-ацетил-DL-леуцин, истражувачите го истражувале метаболичкиот пат на леуцинот со мерење на метаболитите во церебеларните ткива на мутантите животни. Во варијантен О модел на нарушување на складирањето на GM2 ганглиозиди, n-ацетил-DL-леуцинот го нормализира метаболизмот на гликозата и глутаматот, ја зголемува автофагијата и ги зголемува нивоата на супероксид дисмутаза (активен чистач на кислород). Во C моделот на Ниман-Пиковата болест, забележани се промени во метаболизмот на гликозата и антиоксидансите и подобрувања во митохондријалниот енергетски метаболизам. Иако L-леуцинот е моќен mTOR активатор, немало промена во нивото или фосфорилацијата на mTOR по третманот со n-ацетил-DL-леуцин или неговите енантиомери кај двата глувчешки модели.

Невропротективниот ефект на NALL е забележан кај глувчешки модел со повреда на мозокот предизвикана од кортикално импинџмент. Овие ефекти вклучуваат намалување на невроинфламаторните маркери, намалување на смртта на кортикалните клетки и подобрување на протокот на автофагија. По третманот со NALL, моторните и когнитивните функции на повредените глувци беа обновени, а големината на лезијата беше намалена.

Воспалителниот одговор на централниот нервен систем е белег на повеќето невродегенеративни лизозомални нарушувања на складирањето. Доколку невроинфламацијата може да се намали со третман на NALL, клиничките симптоми на многу, ако не и на сите, невродегенеративни лизозомални нарушувања на складирањето може да се подобрат. Како што покажува оваа студија, се очекува NALL да има синергии и со други терапии за лизозомална болест на складирање.

Многу лизозомални нарушувања на складирањето се поврзани и со церебеларна атаксија. Според меѓународна студија во која учествувале деца и возрасни со нарушувања на складирањето на GM2 ганглиозиди (Теј-Саксова болест и Сандхофова болест), атаксијата била намалена, а фината моторна координација се подобрила по третманот со NALL. Сепак, големо, мултицентрично, двојно слепо, рандомизирано, плацебо-контролирано испитување покажало дека n-ацетил-DL-леуцинот не бил клинички ефикасен кај пациенти со мешана (наследна, ненаследна и необјаснета) церебеларна атаксија. Ова откритие сугерира дека ефикасноста може да се забележи само во испитувања во кои учествувале пациенти со наследна церебеларна атаксија и анализираните поврзани механизми на дејство. Дополнително, бидејќи NALL го намалува невроинфламацијата, што може да доведе до трауматска повреда на мозокот, може да се разгледаат испитувања на NALL за третман на трауматска повреда на мозокот.