вести

Мешаната хиперлипидемија се карактеризира со покачени плазматски нивоа на липопротеини со ниска густина (LDL) и липопротеини богати со триглицериди, што доведува до зголемен ризик од атеросклеротични кардиоваскуларни заболувања кај оваа популација на пациенти.
ANGPTL3 ги инхибира липопротеинската липаза и ендосепијазата, како и апсорпцијата на липопротеини богати со триглицериди од страна на црниот дроб. Носителите на инактивираната варијанта на ANGPTL3 имале пониски нивоа на триглицериди, LDL холестерол, холестерол на липопротеини со висока густина (HDL) и не-HDL холестерол, како и помал ризик од атеросклеротични кардиоваскуларни заболувања. Зодасиран е мал лек со интерферентна РНК (RNAi) кој ја таргетира експресијата на ANGPTL3 во црниот дроб.

Мешаната хиперлипидемија се однесува на покачени нивоа на липопротеински холестерол со ниска густина (LDL-C) и липопротеини богати со триглицериди. Липопротеините богати со триглицериди (вклучувајќи хиломикрони, липопротеини со многу ниска густина (VLDL) и резидуален холестерол) играат важна улога во развојот на атеросклеротична болест. Не постои ефикасен третман за мешана хиперлипидемија.
Познато е дека Бејтс ги намалуваат нивоата на триглицериди (ТГ), но намалувањето е ограничено. Во исто време, лековите за намалување на ТГ, вклучувајќи ги и Бејтс (како што еикозапентаеноична оцетна киселина, итн.), немаат значаен ефект врз ризикот од атеросклеротична болест предизвикана од покачени нивоа на преостанат холестерол. Покрај тоа, претходните студии кај пациенти кои веќе земаат статини покажаа дека комбинираните лекови за намалување на ТГ не го намалуваат ризикот од кардиоваскуларни настани. Овие фактори го прават третманот на мешана хиперлипидемија многу тежок.
ANGPTL3 (протеин сличен на ангиопоетин 3) го регулира метаболизмот на липидите и липопротеините, вклучувајќи ги TG и холестеролот на липопротеините со невисока густина (HDL-C), со реверзибилно инхибирање на внесувањето на липопротеинска липаза, ендосепијаза и хепатални липопротеини зависни од рецепторите за липопротеини со ниска густина (LDL). Утврдено е дека варијантата за инактивација на ANGPTL3 доведува до зголемена активност на липопротеинска липаза и ендосепијаза, што пак води до ниски нивоа на липопротеини во плазмата во повеќето случаи. Тие вклучуваат липопротеини богати со триглицериди (т.е. хиломикрони, резидуален холестерол, VLDL, липопротеин со средна густина [IDL]), LDL, липопротеин со висока густина (HDL), липопротеин (α) и нивните компоненти на холестерол. Хетерозиготните луѓе кои ја носат оваа варијанта имаат приближно 40% намален ризик од атеросклеротична болест и не е пронајден негативен клинички фенотип. ANGPTL3 се експресира во црниот дроб, а терапиите за замолчување на гени насочени кон неговата mRNA, познати како лекови за мала интерферентна РНК (siRNA), се ветувачки хибриден третман за хиперлипидемија.
На 12 септември 2024 година, списанието New England Journal of Medicine (NEJM) објави студија ARCHES 2 во која се потврдува дека siRNA лекот зодасиран значително ги намалува нивоата на TG кај пациенти со мешана хиперлипидемија [1]. ARCHES-2 е двојно слепа, плацебо-контролирана, фаза 2b студија за истражување на опсегот на дозирање. Вкупно беа вклучени 204 пациенти со мешана хиперлипидемија (нивоа на TG на гладно 150-499 mg/dL, нивоа на LDL-C ³70 mg/dL или нивоа на не-HDL-C ³100 mg/dL). Тие беа поделени во група со зодасиран од 50 mg, група со 100 mg, група со 200 mg и плацебо контролна група. Пациентите примија поткожни инјекции во 1-вата и 12-тата недела и добија последователна профилакса до 36-тата недела.
Примарната крајна точка беше процентната промена на TG од почетната вредност до 24-та недела. Студијата покажа дека до 24-та недела, нивоата на TG во групата со зодасиран беа значително намалени на начин зависен од дозата (нивоата на TG во секоја дозирана група беа намалени за 51, 57 и 63 процентни поени, соодветно, во споредба со оние во плацебо групата) (P <0,001 за сите споредби). ANGPTL3 исто така се намали за 54 процентни поени, 70 процентни поени и 74 процентни поени, соодветно. Нивоата на не-hdl-c се намалија за 29 процентни поени, 29 процентни поени и 36 процентни поени, нивоата на аполипопротеин Б се намалија за 19 процентни поени, 15 процентни поени и 22 процентни поени, а нивоата на LDL-C се намалија за 16 процентни поени, 14 процентни поени и 20 процентни поени, соодветно, и овие резултати продолжија до 36-та недела. Во 24-та недела, зодасиран
Кај 88% од пациентите во групата од 200 мг, TG на гладно паднале во нормални граници.

Црвените стрелки на 1 и 12 ден означуваат администрација на зодасиран или плацебо.

Нивоата на TG на гладно се намалија на нормала во 24-та недела (150
mg/dL или помалку)
Секој столб претставува еден пациент.

Студијата, исто така, забележа дека зотасиран бил безбеден во сите дозирани групи, при што само 2 пациенти ја прекинале студијата поради несакани ефекти (1 во плацебо групата и 1 во групата зотасиран од 100 mg). Сите сериозни несакани ефекти во групата зотасиран се опоравиле до крајот на студијата, а имало еден смртен случај во плацебо групата. Единствениот несакан ефект што предизвикува загриженост бил зголемување на HBA1c во групата зотасиран од 200 mg во споредба со плацебо (просечна промена од почетната вредност до 24-та недела [±SD], 0,38±0,66% наспроти -0,03±0,88% кај пациенти со претходно постоечки дијабетес). Пациентите без дијабетес биле 0,12±0,19% наспроти -0,03±0,19%).
Особено, речиси сите пациенти во студијата (96%) биле третирани со статини (37% од нив биле статини со високи дози), 1% биле третирани со инхибитор на пропротеин-конвертирачкиот ензим субтилизин 9 (PCSK9i), а 21% биле третирани со фибрати. Затоа, додавањето на зодасиран врз основа на сегашниот конвенционален режим на лекување сепак постигнало значителни ефекти за намалување на липидите, што обезбедува нов режим за третман на мешана хиперлипидемија во иднина.
На 24-та недела, максималната доза од 200 мг зотасиран во студијата ги намалила нивоата на преостанат холестерол за 34,4 мг/дл во споредба со плацебо. Врз основа на тековните модели, се очекува ова намалување да ги намали главните кардиолошки несакани ефекти за 20 проценти. Зодасиран има потенцијал да се користи како монотерапија за сите компоненти на липопротеините за да се намали ризикот од кардиоваскуларни настани кај пациентите. Затоа се потребни понатамошни истражувања за да се утврди потенцијалот на овој лек во намалувањето на ризикот од атеросклеротична болест.
Во фаза 2б, двојно слепа, рандомизирана, плацебо-контролирана MUIR студија, објавена истовремено во NEJM, е користен друг siRNA лек, плозасиран, за лекување на мешана хиперлипидемија [2]. плозасиран е дизајниран да ја намали експресијата на APOC3, генот што го кодира аполипопротеинот C3 (APOC3), регулатор на метаболизмот на TG, во црниот дроб, со што се намалуваат нивоата на TG и преостанатиот холестерол. Намалувањата на нивоата на TG и преостанатиот холестерол забележани во студијата беа слични на оние пронајдени во студијата ARCHES-2. Затоа, се шпекулира дека кај пациенти со мешана хиперлипидемија, двата лека имаат слични ефекти во намалувањето на нивото на липопротеин богат со триглицериди и преостанат холестерол.
Резултатите од двете siRNA студии покажуваат дека ова е многу ветувачка класа на лекови што ќе донесе нови опции за третман на мешана хиперлипидемија и ќе ги подобри кардиоваскуларните исходи кај пациентите.