вести

Работата за производство на вакцина често се опишува како неблагодарна. Според зборовите на Бил Фоуџ, еден од најголемите лекари за јавно здравје во светот, „Никој нема да ви биде благодарен што го спасивте од болест за која никогаш не знаеле дека ја имаат“.

Но, лекарите од јавното здравство тврдат дека повратот на инвестицијата е исклучително висок бидејќи вакцините спречуваат смрт и инвалидитет, особено кај децата. Па зошто не правиме вакцини за повеќе болести што може да се спречат со вакцинација? Причината е што вакцините мора да бидат ефикасни и безбедни за да можат да се користат кај здрави луѓе, што го прави процесот на развој на вакцини долг и тежок.

Пред 2020 година, просечното време од првичната замисла до лиценцирањето на вакцините беше од 10 до 15 години, а најкраткото време беше четири години (вакцина против заушки). Затоа, развојот на вакцина против COVID-19 за 11 месеци е извонреден подвиг, овозможен со години фундаментално истражување на нови платформи за вакцини, најзначајно mRNA. Меѓу нив, придонесите на Дру Вајсман и д-р Каталин Карико, добитници на наградата Ласкер за клинички медицински истражувања за 2021 година, се особено важни.

Принципот зад вакцините со нуклеинска киселина е вкоренет во централниот закон на Вотсон и Крик дека ДНК се транскрибира во иРНК, а иРНК се преведува во протеини. Пред речиси 30 години, беше покажано дека воведувањето на ДНК или иРНК во клетка или кој било жив организам би експресирало протеини определени со секвенци на нуклеински киселини. Кратко потоа, концептот на вакцина со нуклеинска киселина беше потврден откако беше покажано дека протеините експресирани од егзогена ДНК предизвикуваат заштитен имунолошки одговор. Сепак, реалните примени на ДНК вакцините беа ограничени, првично поради безбедносни проблеми поврзани со интегрирањето на ДНК во човечкиот геном, а подоцна поради тешкотијата за зголемување на ефикасната испорака на ДНК во јадрото.

Спротивно на тоа, иРНК, иако подложна на хидролиза, се чини дека е полесна за манипулирање бидејќи иРНК функционира во цитоплазмата и затоа не треба да доставува нуклеински киселини во јадрото. Децении основни истражувања од страна на Вајсман и Карико, првично во нивната сопствена лабораторија, а подоцна по лиценцирањето на две биотехнолошки компании (Модерна и БиоНТек), доведоа до тоа вакцината против иРНК да стане реалност. Кој беше клучот за нивниот успех?

Тие надминаа неколку пречки. mRNA се препознава од страна на вродените рецептори за препознавање на обрасци на имунолошкиот систем (Сл. 1), вклучувајќи ги и членовите на семејството на Toll-like рецептори (TLR3 и TLR7/8, кои детектираат двоверижна и едноверижна РНК, соодветно), а ретиноичната киселина го индуцира протеинскиот пат на генот I (RIG-1), што пак предизвикува воспаление и клеточна смрт (RIG-1 е цитоплазматски рецептор за препознавање на обрасци, препознава кратка двоверижна РНК и активира интерферон тип I, со што го активира адаптивниот имунолошки систем). Така, инјектирањето на mRNA кај животни може да предизвика шок, што укажува дека количината на mRNA што може да се користи кај луѓето може да биде ограничена со цел да се избегнат неприфатливи несакани ефекти.

За да истражат начини за намалување на воспалението, Вајсман и Карико се обидоа да го разберат начинот на кој рецепторите за препознавање на обрасци прават разлика помеѓу РНК добиена од патогени и сопствената РНК. Тие забележаа дека многу интрацелуларни РНК, како што се богатите рибозомални РНК, се многу модифицирани и шпекулираа дека овие модификации им овозможуваат на нивните сопствени РНК да избегнат имунолошко препознавање.

Клучен пробив се случи кога Вајсман и Карико покажаа дека модифицирањето на mRNA со псевдоуридин наместо уридин ја намалува имунолошката активација, додека ја задржува способноста за кодирање на протеини. Оваа модификација го зголемува производството на протеини, до 1.000 пати повеќе од немодифицираната mRNA, бидејќи модифицираната mRNA избегнува препознавање од протеин киназа R (сензор кој ја препознава РНК, а потоа го фосфорилира и активира факторот за иницијација на транслацијата eIF-2α, со што го исклучува транслацијата на протеините). Модифицираната mRNA со псевдоуридин е основата на лиценцираните mRNA вакцини развиени од Moderna и Pfizer-Biontech.

Конечното откритие беше да се одреди најдобриот начин за пакување на mRNA без хидролиза и најдобриот начин за нејзино внесување во цитоплазмата. Повеќе формулации на mRNA се тестирани во различни вакцини против други вируси. Во 2017 година, клиничките докази од ваквите испитувања покажаа дека капсулацијата и испораката на mRNA вакцини со липидни наночестички ја зголемува имуногеноста, а воедно одржува и управувачки безбедносен профил.

Дополнителни студии кај животни покажаа дека липидните наночестички ги таргетираат клетките што презентираат антиген во дренажните лимфни јазли и го помагаат одговорот со индуцирање на активирање на специфични типови на фоликуларни CD4 помошни Т-клетки. Овие Т-клетки можат да го зголемат производството на антитела, бројот на долговечни плазма клетки и степенот на одговор на зрели Б-клетки. Двете моментално лиценцирани вакцини против COVID-19 mRNA користат формулации на липидни наночестички.

За среќа, овие напредоци во основните истражувања беа направени пред пандемијата, дозволувајќи им на фармацевтските компании да го градат својот успех. mRNA вакцините се безбедни, ефикасни и масовно произведени. Администрирани се повеќе од 1 милијарда дози на mRNA вакцина, а зголемувањето на производството на 2-4 милијарди дози во 2021 и 2022 година ќе биде клучно за глобалната борба против COVID-19. За жал, постојат значителни нееднаквости во пристапот до овие алатки што спасуваат живот, при што mRNA вакцините моментално се администрираат претежно во земјите со високи приходи; И сè додека производството на вакцини не го достигне својот максимум, нееднаквоста ќе продолжи.

Пошироко, mRNA ветува нова зора во областа на вакцинологијата, давајќи ни можност да спречиме други заразни болести, како што се подобрување на вакцините против грип и развој на вакцини за болести како што се маларија, ХИВ и туберкулоза кои убиваат голем број пациенти и се релативно неефикасни со конвенционалните методи. Болести како што е ракот, кои претходно се сметаа за тешки за справување поради малата веројатност за развој на вакцини и потребата од персонализирани вакцини, сега може да се земат предвид за развој на вакцини. mRNA не е само за вакцини. Милијардите дози на mRNA што ги инјектиравме кај пациенти досега ја докажаа својата безбедност, отворајќи го патот за други РНК терапии како што се замена на протеини, интерференција на РНК и уредување на гени со CRISPR-Cas (редовни кластери на меѓусебно распоредени кратки палиндромски повторувања и поврзани Cas ендонукренази). Револуцијата во РНК штотуку започна.

Научните достигнувања на Вајсман и Карико спасија милиони животи, а кариерното патување на Карико е возбудливо, не затоа што е уникатно, туку затоа што е универзално. Обична жителка од источноевропска земја, таа емигрирала во Соединетите Американски Држави за да ги оствари своите научни соништа, само за да се бори со американскиот систем за вработување, години несигурно финансирање на истражувањата и деградирање. Таа дури се согласила да прифати намалување на платата за да ја одржи лабораторијата во функција и да продолжи со своето истражување. Научното патување на Карико било тешко, патешествие со кое се запознаени многу жени, имигранти и малцинства кои работат во академијата. Ако некогаш сте имале среќа да ја запознаете д-р Карико, таа го отелотворува значењето на понизноста; можеби тешкотиите од нејзиното минато ја држат приземјена.

Напорната работа и големите достигнувања на Вајсман и Карико претставуваат секој аспект од научниот процес. Без чекори, без милји. Нивната работа е долга и тешка, барајќи упорност, мудрост и визија. Иако не смееме да заборавиме дека многу луѓе низ целиот свет сè уште немаат пристап до вакцини, оние од нас кои имаат среќа да бидат вакцинирани против COVID-19 се благодарни за заштитните придобивки од вакцините. Честитки до двајца основни научници чија извонредна работа ги направи вакцините со мРНК реалност. Се придружувам на многу други во изразувањето на мојата бескрајна благодарност до нив.