вести

Денес, кинескиот самостојно развиен плацебо-контролиран лек со мали молекули, Зенотевир, е на одборот. NEJM> . Оваа студија, објавена по завршувањето на пандемијата COVID-19 и по влегувањето во новата фаза на нормална епидемија, го открива макотрпниот процес на клиничко истражување на лекот започнат за време на пандемијата и обезбедува добро искуство за итно одобрување на последователната појава на нови заразни болести.

Спектарот на болести предизвикани од респираторни вирусни инфекции е широк, вклучувајќи асимптоматска инфекција, симптоматска инфекција (благи до умерени случаи без хоспитализација), тешка (која бара хоспитализација) и смрт. Би било убаво овие димензии на клиничко набљудување да можат да се вклучат во клиничко испитување за да се процени користа од антивирусен лек, но за сој кој станува помалку вирулентен во текот на пандемијата, клучно е да се избере примарниот клинички фокус и објективно да се процени ефикасноста на антивирусниот лек.

Истражувачките цели на антивирусните лекови може грубо да се поделат на намалување на смртноста, промовирање на подобрување на тешката болест, намалување на тешката болест, скратување на времетраењето на симптомите и спречување на инфекција. Во различни фази од епидемијата, избраните клинички крајни точки често варираат во голема мера. Во моментов, ниту еден антивирусен лек за Ковид-19 не е покажан како позитивен во намалувањето на смртноста и промовирањето на тешка ремисија.

За антивирусни лекови за инфекција со COVID-19, клиничките испитувања EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) и EPIC-PEP (NCT05047601) беа спроведени со Нематир/Ритонавир, соодветно. Трите цели беа да се намали тешката болест, да се скрати времетраењето на симптомите и да се спречи инфекцијата. EPIC-HR покажа дека нематир/ритонавир ја намалува тешката болест само, а за последните две крајни точки не беа добиени позитивни резултати.

Со трансформацијата на епидемискиот сој COVID-19 во омикрон и значителното зголемување на стапката на вакцинација, инциденцата на пренос на тежина кај групите со висок ризик значително се намали и тешко е да се добијат позитивни резултати со усвојување на дизајнот на испитувањето сличен на EPIC-HR со пренос на тежина како крајна точка. На пример, NEJM објави компаративна студија за VV116 наспроти Нематавир/Ритонавир [2] што покажува дека првиот не е полош од вториот во однос на времето потребно за одржливо клиничко закрепнување кај возрасни со благ до умерен Covid-19 кои се изложени на ризик од прогресија. Сепак, првото клиничко испитување на VV116 го користеше пресвртот на тежината како крајна точка на студијата, а со брзата еволуција на епидемијата, беше тешко да се набљудува очекуваниот број на настани. Овие студии сугерираат дека како да се процени клиничката ефикасност на нов лек и која примарна крајна точка треба да се користи како критериум за евалуација на ефикасноста станаа важни проблеми на клиничкото истражување во случај на брза еволуција на болеста, особено брзото намалување на стапката на конверзија на тежина.

Студијата Нематавир/Ритонавир EPIC-SR, која опфати 14 симптоми на COVID-19 и го користеше времето на повлекување на симптомите како крајна точка, исто така даде негативни резултати. Можеме да поставиме три хипотези: 1. Критериумите за ефикасност се сигурни, што значи дека нематавирот е неефикасен во подобрувањето на клиничките симптоми на COVID-19; 2. Лековите се ефикасни, но стандардите за ефикасност се несигурни; 3. Стандардот за ефикасност не е сигурен, а лекот е исто така неефикасен во оваа индикација.

Додека независно иновативните антивирусни лекови за Ковид-19 во Кина се движат од лабораторија во фаза на клиничко испитување, се соочуваме со важен проблем - недостатокот на критериуми за евалуација на клиничката ефикасност. Добро е познато дека секој клучен аспект од дизајнот на клиничкото испитување е точен и дека е можно да се докаже ефикасноста на лекот. Како да се размислува за овие негативни резултати одредува дали независните иновативни лекови во Кина можат да бидат успешни.

Ако времето на исчезнување на симптомите на Ковид-19 не е соодветна крајна точка за евалуација на лековите против SARS-CoV-2, тоа значи дека независните иновативни лекови на Кина можат само да продолжат да ја евалуираат и намалуваат тежината за да ја докажат својата ефикасност, а овој пат на истражување и развој ќе биде завршен откако пандемијата брзо ќе ја заврши глобалната инфекција и постепено ќе се воспостави колективен имунитет. Прозорецот за постигнување на целите на клиничкото истражување со мала тежина како примарна крајна точка се затвора.

На 18 јануари 2023 година, клиничкото испитување од фаза 2-3 за третман на лесна до умерена инфекција со нов коронавирус со Cenotevir, спроведено од Cao Bin et al., беше објавено во New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. Нивното истражување покажува мудрост за тоа како да се надмине недостатокот на критериуми за оценување на ефикасноста на антивирусните лекови за COVID-19 во клиничките испитувања.

Ова клиничко испитување, регистрирано на clinicaltrials.gov на 8 август 2021 година (NCT05506176), е првото плацебо-контролирано клиничко испитување од фаза 3 на кинески домашен иновативен лек против COVID-19. Во ова двојно слепо, рандомизирано, плацебо-контролирано испитување од фаза 2-3, пациентите со лесен до умерен COVID-19 во рок од 3 дена од почетокот беа случајно распределени 1:1 или на орален сенотовир/ритонавир (750 mg/100 mg) двапати дневно или на плацебо во тек на 5 дена. Примарната крајна точка на ефикасност беше времетраењето на одржливото повлекување на 11-те основни симптоми, т.е. закрепнувањето на симптомите траеше 2 дена без враќање на симптомите.

Од овој напис, можеме да најдеме нова крајна точка за „11-те основни симптоми“ на блага болест. Истражувачите не ги користеле 14-те симптоми на COVID-19 од клиничкото испитување EPIC-SR, ниту пак го користеле преносот на тежина како примарна крајна точка.

Вкупно беа вклучени 1208 пациенти, од кои 603 беа распределени во групата за третман со сенотевир, а 605 во групата за третман со плацебо. Резултатите од студијата покажаа дека кај пациентите со MIT-1 кои примиле третман со лекови во рок од 72 часа од почетокот на болеста, времетраењето на повлекувањето на симптомите на COVID-19 во групата со сенотевир беше значително пократко отколку во групата со плацебо (180,1 час [95% CI, 162,1-201,6] наспроти 216,0 часа [95% CI, 203,4-228,1]; Средна разлика, -35,8 часа [95% CI, -60,1 до -12,4]; P = 0,006). На 5-тиот ден од запишувањето, намалувањето на вирусното оптоварување од почетната вредност беше поголемо во групата со сенотевир отколку во плацебо групата (средна разлика [±SE], −1,51 ± 0,14 log10 копии /ml; 95% CI, −1,79 до −1,24). Покрај тоа, резултатите од студијата кај сите секундарни крајни точки и анализата на популацијата на подгрупите сугерираа дека зенотевирот може да го скрати времетраењето на симптомите кај пациенти со COVID-19. Овие резултати целосно укажуваат дека Ценотевирот има значителна корист во оваа индикација.

Она што е многу вредно во врска со оваа студија е тоа што усвојува нов критериум за оценување на ефикасноста. Од прилогот на трудот можеме да видиме дека авторите посветиле значително време на демонстрирање на веродостојноста на оваа крајна точка на ефикасност, вклучувајќи ја конзистентноста на повторените мерења на 11 основни симптоми и нејзината поврзаност со 14 симптоми. Ранливите популации, особено оние со основни медицински состојби и оние кои се дебели, имаат поголема корист од студијата. Ова ја потврдува веродостојноста на студијата од многу агли, а исто така укажува дека Ценотевир се преселил од истражувачка вредност во клиничка вредност. Објавувањето на резултатите од оваа студија ни овозможува да го видиме успехот на кинеските истражувачи во креативното решавање на меѓународно признати проблеми. Со развојот на иновативни лекови во нашата земја, неизбежно ќе се соочиме со повеќе слични проблеми со дизајнот на клинички испитувања кои треба да се пробијат во иднина.