вести

Во истражувањата за онкологија, сложените мерки за исход, како што се преживувањето без прогресија (PFS) и преживувањето без болест (DFS), сè повеќе ги заменуваат традиционалните крајни точки на вкупно преживување (OS) и станаа клучна основа за одобрување на лекови од страна на Американската администрација за храна и лекови (FDA) и Европската агенција за лекови (EMA). Овие мерки ја подобруваат ефикасноста на клиничките испитувања и ги намалуваат трошоците со комбинирање на повеќе настани (на пр., раст на тумор, нова болест, смрт итн.) во една крајна точка од време до време, но тие исто така создаваат проблеми.

Промени во крајните точки на антитуморските клинички испитувања

Во 1970-тите, FDA користеше објективна стапка на одговор (ORR) при одобрување на лекови за рак. Дури во 1980-тите, Советодавниот комитет за онколошки лекови (ODAC) и FDA препознаа дека подобрувањата во преживувањето, квалитетот на живот, физичката функција и симптомите поврзани со туморот не се во согласност со корелациите на ORR. Во клиничките испитувања за онкологија, OS е подобра клиничка крајна точка за мерење на директна клиничка корист. Сепак, ORR останува честа алтернативна клиничка крајна точка кога се разгледува забрзано одобрување на лекови за рак. Во еднократните испитувања кај пациенти со рефракторни тумори, ORR се смета и за примарна клиничка крајна точка.

Помеѓу 1990 и 1999 година, 30 проценти од испитувањата за лекови против рак одобрени од FDA го користеле OS како примарна клиничка крајна цел. Со еволуцијата на целните терапии, примарните клинички крајни цели што се користат за евалуација на лекови против рак исто така се промениле. Помеѓу 2006 и 2011 година, тој број се намалил на 14,5 проценти. Со намалувањето на бројот на клинички испитувања со OS како примарна крајна цел, употребата на композитни крајни цели како што се PFS и DFS станала почеста. Финансирањето и временските ограничувања се причина за оваа промена, бидејќи OS бара подолги испитувања и повеќе пациенти отколку PFS и DFS. Помеѓу 2010 и 2020 година, 42% од рандомизираните контролирани испитувања (RCTS) во онкологијата го имаат PFS како примарна крајна цел. 67% од антитуморските лекови одобрени од FDA помеѓу 2008 и 2012 година се базирале на алтернативни крајни цели, од кои 31% се базирале на PFS или DFS. ФДА сега ги признава клиничките придобивки од преживувањето без прогресија на болеста (DFS) и преживувањето без прогресија на болеста (PFS) и дозволува тие да се користат како примарни крајни точки во испитувањата што бараат регулаторно одобрување. ФДА, исто така, објави дека преживувањето без прогресија на болеста (PFS) и другите алтернативни крајни точки може да се користат за забрзување на одобрувањето на лекови за сериозни или животозагрозувачки болести.

Крајните точки ќе се развиваат не само како што се развиваат нови терапии, туку и како што се подобруваат методите за снимање и лабораториско тестирање. Ова е потврдено со замената на критериумите на Светската здравствена организација (СЗО) со критериумите RECIST за проценка на ефикасноста кај солидните тумори (RECIST). Како што клиницистите учат повеќе за туморите, кај пациентите кои некогаш се сметале за стабилни, во иднина може да се открие дека имаат микрометастази. Во иднина, некои крајни точки можеби повеќе нема да се применуваат, а може да се појават нови крајни точки за безбедно забрзување на одобрувањето на лекови. Подемот на имунотерапијата, на пример, доведе до развој на нови упатства за евалуација како што се irRECIST и iRECIST.

Преглед на сложената крајна точка

Композитните крајни точки се широко користени во клиничките студии, особено во онкологијата и кардиологијата. Композитните крајни точки ја подобруваат статистичката моќ преку зголемување на бројот на настани, намалување на потребната големина на примерокот, времето на следење и финансирањето.
Најшироко користената композитна крајна точка во кардиологијата се големите несакани кардиоваскуларни настани (MACE). Во онкологијата, PFS и DFS често се користат како показатели за вкупно преживување (OS). PFS се дефинира како време од рандомизација до прогресија на болеста или смрт. Прогресијата на солидниот тумор обично се дефинира според упатствата RECIST 1.1, вклучувајќи го присуството на нови лезии и зголемувањето на целните лезии. Преживувањето без настан (EFS), DFS и преживувањето без релапс (RFS) се исто така чести композитни крајни точки. EFS се користи во испитувања на неоадјувантна терапија, а DFS се користи во клинички студии на адјувантна терапија.

Различни ефекти кај различни терапии врз крајните точки на сложените лекови

Пријавувањето само на сложени исходи може да доведе до претпоставка дека ефектот на третманот се однесува на секој компонентен настан, што не е нужно точно. Клучна претпоставка при употребата на сложени крајни точки е дека третманот ќе ги измени компонентите на сличен начин. Сепак, ефектите од антитуморската терапија врз варијаблите како што се растот на примарниот тумор, метастазите и смртноста понекогаш одат во спротивна насока. На пример, високо токсичен лек може да го намали ширењето на туморот, но да го зголеми смртноста. Ова беше случај во испитувањето BELLINI кај пациенти со релапсиран/рефракторен мултипен миелом, каде што преживувањето без прогресија на болеста се подобри, но вкупното преживување беше пониско поради повисоките стапки на инфекции поврзани со третманот.

Покрај тоа, постојат претклинички податоци што сугерираат дека употребата на хемотерапија за намалување на примарниот тумор го забрзува далечното ширење во некои случаи, бидејќи хемотерапијата избира матични клетки кои имаат поголема веројатност да предизвикаат метастази. Хипотезата за насоченост е малку веројатно да се одржи кога има голем број настани во композитната крајна точка, како што е случајот со некои дефиниции за PFS, EFS и DFS. На пример, алогените испитувања за терапија со трансплантација на хематопоетски матични клетки често користат композитната крајна точка што вклучува смрт, рекурентност на ракот и болест на калем против домаќин (GVHD), позната како RFS без GVHD (GRFS). Терапиите што ја намалуваат инциденцата на GVHD може да ја зголемат стапката на рекурентност на ракот и обратно. Во овој случај, стапките на GVHD и релапс мора да се анализираат одделно за точно да се измери односот ризик-корист од третманот.

Рутинското пријавување на различни стапки на настани за сложени исходи гарантира дека ефектите од третманот врз секоја компонента се во иста насока; Секоја „квалитативна хетерогеност“ (т.е. разлики во насоченоста) води до неефикасна употреба на сложени крајни точки.

ЕМА препорачува „индивидуална анализа на поединечните типови настани со користење на описни сумарни табели и, каде што е соодветно, анализа на конкурентски ризик за да се истражи влијанието на третманот врз секој настан“. Сепак, поради недоволната статистичка моќ на многу студии, не можеа да се детектираат значајни разлики во составните настани во композитните исходи.

Недостаток на транспарентност во пријавувањето на сложени настани на крајните точки

Во кардиолошките испитувања, вообичаена практика е да се наведе инциденцата на секој компонентен настан (како што се мозочен удар, миокарден инфаркт, хоспитализација и смрт) заедно со MACE композитната крајна точка. Сепак, за PFS и други композитни крајни точки во онколошките клинички испитувања, овој критериум не се применува. Анализа на 10 неодамнешни студии објавени во пет врвни списанија за онкологија кои го користеле PFS како крајна точка покажа дека само три (6%) пријавиле смртни случаи и настани на прогресија на болеста; Само една студија направила разлика помеѓу локална прогресија и далечна метастаза. Покрај тоа, една студија направила разлика помеѓу локална и далечна прогресија, но не го навела бројот на смртни случаи пред да напредува болеста.

Причините за разликите во стандардите за известување за композитните крајни точки во кардиологијата и онкологијата се нејасни. Една можност е дека композитните крајни точки како што се PFS и DFS се индикатори за ефикасност. MACE потекнува од безбедносните исходи и првпат се користел во студијата за компликации од перкутана коронарна интервенција. Регулаторните агенции имаат високи стандарди за известување за безбедносните резултати, па затоа постои потреба од детална документација за несаканите настани во клиничките испитувања. Кога MACE беше широко користен како крајна точка на ефикасност, можеби стана вообичаена практика да се обезбедат количини на секој настан. Друга причина за различните стандарди за известување е тоа што PFS се смета за збирка на слични настани, додека MACE се смета за збирка на различни настани (на пр., мозочен удар наспроти миокарден инфаркт). Сепак, растот на примарниот тумор и далечните метастази значително се разликуваат, особено во однос на клиничкото влијание. Сите овие објаснувања се шпекулативни, но очигледно ниту едно од нив не оправдува нецелосен извештај. За онколошки испитувања кои користат композитни крајни точки, особено кога композитната крајна точка е примарна крајна точка или се користи за регулаторни цели, и кога композитната крајна точка е присутна како секундарна крајна точка, транспарентното известување за компонентни настани мора да стане норма.